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来氟米特联合用药全解析，优化临床选择！
撰文：常怡勇
类风湿关节炎（RA）是一种自体免疫性疾病，患者首先出现关节肿痛症状，逐步发生关节软骨及骨质破坏，最终可能造成关节畸形、活动障碍。目前该病在我国的发生率为0.42%，患者超过500万[1]。
RA的临床治疗主要以抗炎治疗为基础，包括糖皮质激素（GCs）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）等药物。此类治疗虽然能快速缓解症状，但不能改变RA的病理进程（如关节破坏和骨质侵蚀），且长期使用容易引起多种不良反应，因此需要联合其他药物，缩短疗程，强化疗效。
2024中国RA诊疗指南 [2] 指出，改善病情的抗风湿药物（DMARDs）使用不规范是导致RA患者关节功能受限的独立危险因素之一。RA一经确诊，应尽早开始传统合成类DMARDs（csDMARD）治疗（1A）；csDMARD单药规范治疗效果不佳的RA患者，选择更换或联合csDMARD，或加用生物制剂类DMARDs（bDMARD）或靶向合成类DMARDs（tsDMARD）。
来氟米特是经典csDMARD，可以抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成，进而抑制淋巴细胞和B细胞增殖，促进RA患者病情改善。本文仅对来氟米特在RA治疗中的联合用药进行总结，以期为临床治疗提供参考。
1
来氟米特+甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是指南[2]推荐的RA初始治疗的首选药物。该药物在RA中的应用，可以有效抑制异常免疫反应，从而降低炎性因子水平 [3] 。
临床研究表明 [4] ，RA患者在常规治疗（醋酸泼尼松片、美洛昔康片）基础上，加用甲氨蝶呤（10mg po qw）联合来氟米特（10mg qd po）治疗6个月，结果疗效显著，可减轻炎性反应，改善关节肿胀、压痛、晨僵等症状，且不会增加不良反应。另一组临床研究 [5] 也取得了同样效果。
2
来氟米特+羟氯喹
羟氯喹治疗RA涉及多个效应，但每个效应的作用尚不完全清楚。这些效应包括与巯基的相互作用、干扰酶的活性、和DNA结合、稳定溶酶体膜、抑制前列腺素的形成、抑制多形核细胞的趋化作用和吞噬细胞的作用、可能干扰单核细胞白介素1（IL-1）的形成和抑制中性粒细胞超氧化物的释放等 [6] 。
临床研究表明 [7] ，老年RA患者运用羟氯喹（200mg bid po）联合来氟米特（10mg po qd）治疗，可取得非常好的临床效果，有效缓解患者临床症状并调节血脂水平，具有非常良好的临床应用价值。
另一组临床研究也显示 [8] ，老年RA患者采用羟氯喹联合来氟米特治疗，能有效改善机体血脂水平，减少不良反应。
3
来氟米特+塞来昔布
塞来昔布是NSAIDs，主要通过抑制环氧化酶-2的生成，干扰花生四烯酸代谢，但对环氧化酶-1与机体组织之间的正常生理进程没有任何影响，从而能改善关节疼痛，但其引起胃肠道不良反应也随着用药时间延长而增加。
临床研究显示 [9] ，来氟米特（睡前10mg po qd）联合塞来昔布(0.2 po qd)治疗4个月，临床效果明显高于二者单独用药，可以有效减轻RA患者临床症状，改善骨代谢指标，降低血沉（ESR）、IL-6、IL-1β水平，有利于加快患者恢复。
4
来氟米特+司库奇尤单抗
司库奇尤单抗是IL-17A信号通路抑制剂，可阻止IL-17表达，并阻止其与软骨细胞、成骨细胞等表面受体相互作用，对RA具有一定的治疗效果 [10] 。但临床关于司库奇尤单抗治疗RA的剂量并无统一标准。
临床研究表明 [11] ，司库奇尤单抗75mg或150mg皮下注射，1次/4w，联合来氟米特（起始剂量50mg qd，连续应用3d后依据病情给予维持剂量，20mg qd）治疗RA患者2个月，结果安全性相当，但150mg司库奇尤单抗联合来氟米特对RA患者疼痛缓解、炎症反应抑制、骨代谢改善效果更好。
5
来氟米特+托珠单抗（TCZ）
TCZ是一种靶向性生物制剂，作为临床首个针对IL-6受体的人源性单克隆抗体，是国内外指南推荐治疗RA的一线优选生物制剂，具有迅速起效、持续增效等特点，并能够降低肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、C反应蛋白（CRP）等因子水平，从而缓解全身性炎症反应 [12] 。
临床研究表明 [13] ，TCZ[8mg/（kg.次），静脉注射，1次/4w，共用3次]联合来氟米特（20mg睡前po qd）治疗12w，对RA患者治疗的效果明确，可缓解患者关节损伤症状，降低血清炎性因子，改善患者免疫功能，不良反应较少，安全性较高。
另一组临床研究也显示 [14] ，TCZ联合来氟米特治疗RA具有良好的疗效和安全性，这可能与显著降低炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等有关。
6
来氟米特+阿达木单抗
阿达木单抗属于TNF-α单克隆抗体，可与TNF-α特异性结合而发挥抗炎作用 [15] ，可减轻机体免疫刺激，延缓关节骨质破坏，减轻关节组织炎性损伤 [16] 。
临床研究表明 [17] ，患者在甲氨蝶呤（7.5mg po，qw）治疗基础上，采用阿达木单抗（40mg皮下注射，q2w）联合来氟米特（20mg po qd）治疗老年RA患者2个月，结果可提高治疗总有效率，改善临床症状，降低疾病相关指标、炎性指标和核因子-kB（NF-kB）通路相关指标水平，其效果优于单纯来氟米特治疗。
7
来氟米特+依那西普
依那西普作为生物制剂，可能是通过调控Toll样受体4（TLR4）信号转导，抑制NF-kB的表达，进而下调炎症因子表达水平，减轻炎症反应，缓解RA疼痛症状、减轻疾病活动度等 [18-19] 。
临床研究表明 [20] ，来氟米特（20mg po qd）联合依那西普（25mg皮下注射，qw）治疗老年RA患者12周，有利于缓解疼痛和疾病活动度、下调TLR4/NF-κB信号通路的表达，改善骨代谢指标，安全性较好。
另一组相同研究也显示 [21] ，依那西普联合来氟米特治疗老年RA有利于减轻晨僵、关节触痛、关节肿胀等症状，可改善骨代谢指标、减轻炎症反应、下调ESR，且安全性较好。
8
来氟米特+艾拉莫德（IGU）
IGU是亚洲获批的DMARD[22]，具有多种免疫作用，并抑制炎症细胞因子的产生，如IL-1及IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α，同时通过对B细胞的直接作用抑制NF-κB活性，从而抑制免疫球蛋白的产生 [23] 。IGU的疗效与MTX相似，附加治疗对难治性RA有效且不增加不良反应 [24] 。
临床研究表明 [25] ，IGU（25mg bid po）联合来氟米特（10mg qd po）治疗52周，对活动性老年RA有快速且显著的疗效，且无严重不良事件发生，是一种安全、有效的治疗老年RA联合用药方案，为老年RA患者的治疗提供了一种新的选择。其疗效与甲氨蝶呤联合来氟米特相当，但安全性更好。
另有临床研究显示 [26] ，（1）对轻中度RA患者予以25mg/d IGU+20mg/d来氟米特与50mg/d IGU+20mg/d来氟米特治疗均有疗效。（2）25mg/d IGU+20mg/d来氟米特与50mg/d IGU+20mg/d来氟米特比较治疗轻中度活动度RA，效果基本相当。（3）50mg/d IGU+20mg/d来氟米特组出现1例不良反应，表现为转氨酶轻度升高，未出现重大不良反应。
9
来氟米特+托法替布
托法替布是一种新型靶向分子药物，属于Janus激酶（JAK）抑制剂，JAK1、JAK3激活后能直接或间接抑制关节细胞多种炎性因子合成，从而达到治疗疾病的目的。
临床研究显示 [27] ，托法替布（5mg po bid）联合来氟米特（10mg po qd）治疗难治性RA 24周，在体征、实验室指标、疾病控制、炎性因子改善方面效果明显，且安全性良好。
另一组临床研究结果显示 [28] ，托法替布联合来氟米特治疗RA的总体疗效满意，是改善患者临床表现、疾病活动度及生活质量的安全有效治疗方法。
10
来氟米特+白芍总苷
白芍总苷胶囊提取自白芍，具有免疫调节、抗炎镇痛、肝脏保护等作用。白芍总苷胶囊用于RA患者发挥较好疗效的主要原因在于：白芍总苷胶囊可调控炎症信号相关通路，调节免疫平衡，从而从根本上改善RA的病程，抑制慢性滑膜炎症 [29] 。
临床研究显示 [30] ，患者在常规治疗基础上，采用白芍总苷胶囊（0.3g含芍药苷不少于104mg，0.6g po tid）联合来氟米特(前3d 50mg qd，以后20mg qd po)治疗RA患者2个月，可促进患者症状改善，提高临床治疗效果，可能与调节Th1/Th2细胞平衡和抑制外周血单核细胞TLR4/NF-κB信号通路激活有关。
另有临床研究显示 [31] ，白芍总苷胶囊联合甲氨蝶呤片、来氟米特片治疗活动期RA疗效显著，能明显改善血清炎症因子及心肌酶谱水平，且不增加不良反应。
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责任编辑：蔡璇
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